Semula museum ini bernama Museo Nacional de Pintura y Escultura atau Museum Nasional Lukisan dan Patung.
Namanya kemudian berganti nama menjadi Museo Nacional del Prado dan dibuka untuk umum pada November 1819.
Saat itu koleksi yang dimiliki Museo Nacional del Prado terdiri dari 1510 lukisan dari Reales Sitios (Kediaman Kerajaan).
Koleksi Museo Nacional del Prado terus berkemabang pada era Raja Raja Habsburg dan Bourbon.
Berbagai mahakarya seperti The Garden of Earthly Delights karya Bosch, Death of the Virgin karya Mantegna, hingga The Holy Family known as The Pearl karya Raphael dapat ditemui di Museo Nacional del Prado.
Selain itu ada pula lukisan The Fountain of Grace dari School of Jan Van Eyck dan Saint Dominic Presides over a Auto de Fe oleh Pedro Berruguete.
Pada perkembangannya koleksi Museo Nacional del Prado terus bertambah tidak hanya lukisan, tapi juga ada gambar, pahatan, dan juga patung.
Rata-rata penambahan koleksi berasal dari warisan, sumbangan, dan hasil akuisisi.